神经药理学报

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CTLA4-Ig 改善EAMG 大鼠脑功能障碍的分子机制研究

李双燕, 张兴池, 赵巧妙, 侯奕冰, 冉子恒, 田莹, 薛占霞

2022, 12 (4): 1-9. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.001

摘要 ( 29 )

PDF(1709KB) ( 23 )

目的：探讨CTLA4-Ig 对实验性自身免疫性重症肌无力（experimental autoimmune myasthenia gravis， EAMG）大鼠脑功能障碍的改善作用及可能涉及的分子机制。方法：采用乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor， AChR） α97-116 肽免疫35 只Lewis 大鼠制作EAMG 大鼠模型，然后用地塞米松和CTLA4-Ig 处理大鼠。ELISA 法检测血清AChR IgG 和AChR IgG2b 水平及后肢肌AChR 含量；Lennon 临床评分评价各组大鼠临床症状；避暗实验观察大鼠空间学习记忆的变化；紫外分光法测海马丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、Caspases-3、Caspases-9 和Caspases-12 活性；RT-PCR 测海马Caspases-3、 Caspases-9、Caspases-12 及Trx-1 mRNA 表达；Western-blot 测海马Trx-1 蛋白表达。结果：模型成功率为85.7%，与正常对照组比较，EAMG 大鼠模型组Lennon 临床评分显著增高；肌肉AChR 含量明显减少；血清AChR IgG、AChR IgG2b 浓度明显升高；避暗实验结果显示，EAMG组大鼠避暗潜伏期缩短，而3 min错误次数增加，海马MDA 含量增加，SOD 活性降低，且Trx-1 mRNA 及蛋白表达下调；Caspases-3、Caspases-9 和Caspases-12 mRNA 表达及活性均增加。与模型组比较，地塞米松组和CTLA4-Ig 组可显著改善EAMG 大鼠临床症状，并降低血清AChR IgG、AChR IgG2b 浓度，同时增加肌肉AChR 含量；避暗潜伏期明显延长，错误次数减少；海马组织MDA 含量降低，SOD 活性增加，Trx-1 mRNA 及蛋白表达上调；Caspases-3、Caspases-9 和Caspases-12 mRNA 及活性均降低。结论：EAMG 大鼠可合并脑功能障碍，Trx-1 表达下调介导的氧化应激及细胞凋亡可能是其CNS 受损的主要原因之一；CTLA4-Ig 通过上调Trx-1 表达改善EAMG 大鼠海马氧化/ 抗氧化系统功能紊乱并抑制细胞凋亡。

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基于网络药理学与分子对接技术探讨小儿清热止咳口服液治疗小儿发热作用机制

武薇, 徐梓轩, 赵文宇, 李姿柔, 崔晓燕, 张素平, 于永洲

2022, 12 (4): 10-22. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.002

摘要 ( 55 )

PDF(20880KB) ( 7 )

目的：通过构建小儿清热止咳口服液成分与靶点和蛋白相互作用网络，进行富集分析并确定涉及的生物过程和通路，从而研究小儿清热止咳口服液治疗小儿发热的潜在作用机制。方法：通过检索TCMSP 数据库筛选出小儿清热止咳口服液的活性成分，预测其靶点，并与Genecards 数据库以及DrugBank 数据库获得的发热相关靶点取交集，进而得到小儿清热止咳口服液治疗发热的潜在作用靶点。将对比结果处理后输入Cytoscape 3.7.2 软件中构建“小儿清热止咳口服液成分- 化合物- 发热靶点”网络，利用String 数据库和Cytoscape 3.7.2 构建蛋白相互作用网并得到关键靶点。通过DAVID v6.8 数据库进行GO 生物功能和KEGG 通路富集分析，并借助 Cytoscape 3.7.2 将富集结果可视化。最后将关键化合物与关键靶点进行分子对接。结果：分析结果得到小儿清热止咳口服液160 个活性成分，活性成分靶点为584 个，4 137 个已知的小儿发热相关的靶点基因。取疾病基因与药物靶点的交集得到346 个交集靶点，经蛋白相互作用网络及拓扑分析后得到18 个核心靶点。富集分析显示主要通路集中在神经活性配体- 受体相关通路、免疫炎症通路，也有神经毒素成瘾、病毒感染等其他通路富集其中。进一步筛选核心靶点及化合物进行分子对接结果显示Casp3、CREB1、Fos、IL-1B、IL-6、INS、Jun 以及MYC 作为核心靶点蛋白可与D- 去甲伪麻黄碱（D-norpseudoephedrine）、β- 谷甾醇（Beta-sitosterol）、苦参碱（Matrine）以及麻黄碱（Ephedrine）等小分子稳定结合。结论：该研究通过网络药理学及分子对接的方法，获得小儿清热止咳口服液中的可能活性成分及小儿发热潜在作用靶点，并预测了小儿清热止咳口服液治疗小儿发热的代谢、信号通路传导等多种途径，从而达到治疗小儿发热的目的，为小儿清热止咳口服液治疗小儿发热的作用机制提供了理论依据，为进一步研究相关药物治疗小儿发热的分子作用机制、新药开发、疾病的治疗等提供了新的思路和方法。

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外泌体ceRNA调控网络与阿尔茨海默病相关性的生物信息学分析

张志清, 张永财, 刘林轩, 李壬清, 刘济嘉, 杜景考, 姜北, 魏会平, 苏立宁

2022, 12 (4): 23-40. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.003

摘要 ( 56 )

PDF(3399KB) ( 37 )

目的：探讨阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）与外泌体ceRNA 调控网络之间的潜在关系，为临床治疗及研究靶点提供基础。方法：在基因表达综合数据库（gene expression omnibus，GEO）中下载数据，筛选 AD 患者和健康对照之间的差异基因（differentially expressed genes，DEGs）和差异microRNAs（miRNAs），确定AD 的生物标志物。利用DAVID 对DEGs 进行基因本体论（gene ontology，GO）功能富集分析，用KEGG 对 DEGs 进行信号通路分析，利用cytoscape 对DEGs 和靶向miRNAs 进行作用分析并找出关键节点。结果：筛选到683 个DEGs（377 个下调的DEGs 和306 个上调的DEGs），并筛选了90 个与AD 相关的富集于外泌体和细胞囊泡的DEGs 作为我们的目标DEGs。本项目还筛选了748 个差异表达的miRNAs（90 个下调的miRNAs 和 658 个上调的miRNAs），并筛选出186 个细胞外囊泡miRNAs（147 个上调的miRNAs 和39 个下调的miRNAs）。利用数据库预测了这些miRNAs 与目标DEGs 之间的靶向关系、lncRNA 与miRNA 之间的靶向关系、circRNA 与miRNA 之间的靶向关系，构建了lncRNA-miRNA-mRNA 和circRNA-miRNA-mRNA ceRNA 调控网络，重点探讨了部分结果在AD 疾病中的重要作用。结论：这些结果表明，AD 的发生是多个相互作用的基因和非编码RNA 协同作用的结果。本项目数据的挖掘为AD 相关的外泌体ceRNA 网络提供了一个新的视角和解析。

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PPARβ/δ在神经退行性疾病中的研究进展

蔡雨珊, 赵帅

2022, 12 (4): 41-48. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.004

摘要 ( 74 )

PDF(1157KB) ( 37 )

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR）是核激素受体家族中的配体激活的转录因子，有PPARα、PPARβ/δ及PPARγ 3 种亚型，其中PPARβ/δ控制许多细胞内的代谢过程，包括长链脂肪酸、胆固醇和鞘脂的代谢等。PPARβ/δ作为一种转录因子，易被膳食脂质和内源性配体（如长链饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸）以及某些脂质代谢产物激活，通过与视黄醇X 受体α（retinoid X receptor α， RXRα）的相互作用显示转录活性，显著调节糖、脂代谢、线粒体功能和细胞发育。尽管它在脑细胞及大脑的不同区域中含量较丰富，但关于其在神经退化以及神经炎症中的作用仍知之甚少。近年来PPARβ/δ在神经退行性疾病中的作用及其调控机制日益受到人们的关注，该文对PPARβ/δ的结构、功能以及其在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病以及多发性硬化症等神经退行性疾病中的作用进行综述。

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柴胡- 黄芩调控中枢神经系统功能研究进展

李晨阳, 赵姣娇, 张炜

2022, 12 (4): 49-57. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.005

摘要 ( 51 )

PDF(1004KB) ( 45 )

柴胡与黄芩是古代方剂中常见的药对配伍，在很多著名古方中均有记载。现代药理研究表明柴胡- 黄芩在防治癫痫、抑郁、阿尔茨海默症、脑胶质瘤、脑缺血再灌注等方面表现出良好的效果，其机制为通过调控神经细胞信号通路、炎症因子水平、细胞凋亡过程、神经递质含量等机制发挥防治中枢神经系统疾病的作用，且两药配伍对神经保护具有协同作用，该文综述了国内外学者对柴胡- 黄芩及其化学成分防治中枢神经系统疾病的相关研究，旨在为更好地研究开发和合理利用两种药物提供参考。

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血脑屏障与阿尔茨海默病

吕雪盈, 章正, 罗焕敏

2022, 12 (4): 58-64. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.006

摘要 ( 48 )

PDF(970KB) ( 23 )

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）自被发现至今依旧是医学界的一大难题，该文综述了血脑屏障（blood brain barrier，BBB）与AD 的关系。已有大量研究证实，AD 患者的BBB 渗漏率升高，而载脂蛋白E4 （apolipoprotein E4，ApoE4）则是晚发性AD 的最强遗传风险因子。该文着重讨论了引起BBB 损伤的原因，以及如何通过修复BBB 来达到治疗AD 的效果。

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