摘要: 目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制复杂,迄今尚无理想的药物靶点,亦无理想防治药物。已有大量研究表明,在AD 众多的发病机制学说中,神经内分泌免疫调节(neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络的平衡失调机制可全面反映AD 发病涉及多系统、多途径、多环节结构功能异常的复杂性。本研究基于NIM 分子网络,旨在发现防治AD 药物的特异、高效靶点。方法:首先,收集整理NIM 相关的信号分子,基于MetaCore 数据库构建NIM 分子网络,以此作为提取疾病NIM 网络的背景网络,我们实现了该NIM 网络提取工具的在线工具开发。在此基础上,从GEO 数据库下载AD 患者外周血单核细胞的表达谱数据集(GSE63061),利用GEO2R 工具筛选差异表达基因(P<0.01)。进而,利用NIMNT 工具提取AD 疾病的NIM 网络,用Cytoscape v3.5.1 软件进行可视化。并以MetaCore 数据库中的AD 已知相关基因作为标准数据集,通过千次随机抽样检验该疾病网络的可靠性与特异性。最后,通过网络分析技术挖掘AD 疾病子网络中的关键靶点。结果:所构建的NIM 分子背景网络含有7018 个节点和32509 条边,从GSE63061 数据集中筛选出了2908 个差异基因,利用该差异基因列表提取的AD 疾病的NIM 网络含有778 个节点和776 条边。千次随机抽样检验结果显示,AD 疾病NIM 网络包含的已知疾病基因数量比随机抽样得到的要多3 倍,表明构建得到的AD 疾病NIM 网络是可靠的。通过网络拓扑参数分析筛选出了四类分子,分别为:①处于核心位置、显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共74 个,度数处于前三位为VDR、SP1、CREB1,该结果说明本研究采用方法的可靠性;②处于核心位置、显著差异表达、无文献报道的与AD 相关的分子共614 个,度数处于前三位为RXRA、STAT3、STAT1;③处于核心位置、无显著差异表达、文献报道的与AD 相关的分子共20 个,度数处于前三位为ESR1、PPARG、ESR2,提示所选择的表达谱可能具有偏性;④处于核心位置、无显著差异表达、无文献报道与AD 相关的分子共71 个,度数处于前三位为HNF4A、PGR、ESRRA。其中这四类分子中,第二与第四类分子为本研究初步发现的基于NIM 分子网络的防治AD 药物潜在新靶点,值得进一步进行实验验证。结论:使用NIMNT 工具,基于NIM 分子网络,初步发现RXRA、STAT3、STAT1、HNF4A、PGR、ESRRA 有可能成为防治AD 的药物潜在新靶点。