摘要： 目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发病机制复杂，迄今尚无理想的药物靶点，亦无理想防治药物。已有大量研究表明，在AD 众多的发病机制学说中，神经内分泌免疫调节（neuroendocrine immunomodulation，NIM）网络的平衡失调机制可全面反映AD 发病涉及多系统、多途径、多环节结构功能异常的复杂性。本研究基于NIM 分子网络，旨在发现防治AD 药物的特异、高效靶点。方法：首先，收集整理NIM 相关的信号分子，基于MetaCore 数据库构建NIM 分子网络，以此作为提取疾病NIM 网络的背景网络，我们实现了该NIM 网络提取工具的在线工具开发。在此基础上，从GEO 数据库下载AD 患者外周血单核细胞的表达谱数据集（GSE63061），利用GEO2R 工具筛选差异表达基因（P<0.01）。进而，利用NIMNT 工具提取AD 疾病的NIM 网络，用Cytoscape v3.5.1 软件进行可视化。并以MetaCore 数据库中的AD 已知相关基因作为标准数据集，通过千次随机抽样检验该疾病网络的可靠性与特异性。最后，通过网络分析技术挖掘AD 疾病子网络中的关键靶点。结果：所构建的NIM 分子背景网络含有7018 个节点和32509 条边，从GSE63061 数据集中筛选出了2908 个差异基因，利用该差异基因列表提取的AD 疾病的NIM 网络含有778 个节点和776 条边。千次随机抽样检验结果显示，AD 疾病NIM 网络包含的已知疾病基因数量比随机抽样得到的要多3 倍，表明构建得到的AD 疾病NIM 网络是可靠的。通过网络拓扑参数分析筛选出了四类分子，分别为：①处于核心位置、显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共74 个，度数处于前三位为VDR、SP1、CREB1，该结果说明本研究采用方法的可靠性；②处于核心位置、显著差异表达、无文献报道的与AD 相关的分子共614 个，度数处于前三位为RXRA、STAT3、STAT1；③处于核心位置、无显著差异表达、文献报道的与AD 相关的分子共20 个，度数处于前三位为ESR1、PPARG、ESR2，提示所选择的表达谱可能具有偏性；④处于核心位置、无显著差异表达、无文献报道与AD 相关的分子共71 个，度数处于前三位为HNF4A、PGR、ESRRA。其中这四类分子中，第二与第四类分子为本研究初步发现的基于NIM 分子网络的防治AD 药物潜在新靶点，值得进一步进行实验验证。结论：使用NIMNT 工具，基于NIM 分子网络，初步发现RXRA、STAT3、STAT1、HNF4A、PGR、ESRRA 有可能成为防治AD 的药物潜在新靶点。
