摘要： 目的：已有研究表明，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病机制与谷氨酸兴奋性毒性有关，囊泡谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporters，VGLUTs）位于谷氨酸能突触前神经元的囊泡膜上，特异地将细胞质中的谷氨酸转运进突触囊泡，其在囊泡膜上的数量以及囊泡外胞质中的谷氨酸浓度，决定了其转运谷氨酸进入囊泡的速度和囊泡的填充程度。然而，在AD 病人大脑皮层中VGLUT1 与VGLUT2 显著减少，但是却存在严重的谷氨酸（glutamic acid，Glu）兴奋性毒性这一矛盾现象。本研究的目的是采用AD 动物模型探讨VGLUTs 减少但却存在谷氨酸兴奋性毒性的可能原因。方法：采用微透析技术，采集快速老化模型小鼠SAMP8 及其对照SAMR1海马部位组织间液，通过 HPLC 电化学方法检测氨基酸类神经递质的含量。采用Western Blot 方法，检测海马中VGLUT1 和VGLUT2 的表达，并检测降解VGLUTs 的酶calpain、caspase3 的表达及Glu 作用的突触后受体NMDA、AMPA 的表达情况，同时检测高亲和力谷氨酸转运体EAAT1/2、谷氨酰胺酶、谷氨酰胺合酶，以及谷氨酰胺转运相关的SN1、SAT1 的表达。结果：与SAMR1 相比，SAMP8 小鼠海马部位VGLUT1/2 表达降低，海马组织间液Glu 升高。一方面，位于星形胶质细胞上的Glu 转运体EAAT1 和 EAAT2 表达降低，另一方面，突触后膜上NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C、NMDAR2D 的表达降低，AMPA2 表达升高，提示可能是由于这两个方面的因素导致了突触间隙Glu 浓度过高，造成了兴奋性毒性。在SAMP8 小鼠海马部位，谷氨酰胺合酶和谷氨酰胺酶降低，转运谷氨酰胺的转运体SN1 降低、SAT1 升高，提示这可能会导致胞质中Glu 减少，从而反馈调节VGLUTs 的表达降低，同时，降解VGLUT1/2 的酶caspase3 表达增加，两者最终导致了SAMP8 小鼠海马中VGLUTs 减少。结论：AD 动物模型SAMP8 海马中VGLUTs减少而Glu 增多，其可能原因是降解VGLUT1/2 的酶增多和胞质中Glu 减少，同时突触后Glu 受体和EAAT1/2 表达降低。
