摘要： 前言：微管相关蛋白tau 在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的发病机制中发挥重要的作用，并且得到了越来越多的关注。过表达P301L 突变tau 蛋白的rTg4510 转基因小鼠具有明显的tau 病理表现，广泛应用于AD 的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷（cornel iridoid glycoside，CIG）为中药山茱萸的有效成分，在我室之前的研究中显示CIG 在体外模型中可以降低tau 蛋白的磷酸化。方法：本研究应用rTg4510 小鼠为AD 病理模型，给予CIG 药物处理3 个月后进行行为学检测，之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western Blot 等方法检测磷酸化tau 蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平；应用免疫荧光等方法观察病理性tau 蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等；应用Serine/Threonine Phosphatase Assay 检测磷酸酯酶PP2A 的活性。结果：实验结果显示CIG 可以增加rTg4510 小鼠在Morris 水迷宫中的空间和工作记忆，改善在物体识别实验中的物体识别记忆，降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG 可以改善rTg4510 小鼠的脑萎缩，降低海马区域的神经元的丢失；同时CIG 可以增加rTg4510 小鼠骨架相关蛋白的表达，改善细胞骨架形态；增加小鼠突触NMDA 受体及突触相关蛋白的表达，增加突触的数量。其主要的机制为CIG 降低了rTg4510 小鼠脑内多个位点的磷酸化，降低了病理性tau蛋白的沉积；同时降低了磷酸化的可溶性和不可溶性tau 蛋白。进一步探讨CIG 降低磷酸化的机制，发现CIG 对于主要的磷酸激酶GSK-3β的作用不明显；而CIG 可以增加主要的磷酸酯酶PP2A 的甲基化修饰，并且可以调节PP2A 甲基化调节酶LCMT-1/PME-1 的比例。同时，CIG 可以增加内源PP2A 酶的激活因子PPP2R4 的表达，并增加PP2A 酶的活性。结论：CIG 可以改善rTg4510 转基因小鼠的认知能力，改善脑萎缩和神经元的丢失，保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG 降低了tau 蛋白的过度磷酸化及病理性tau 蛋白的沉积。进一步研究发现CIG 可能通过增加内源性PP2A 激活剂PPP2R4 的表达，进而直接或通过调节PP2A 的修饰间接地增加PP2A 活性。因此本研究提示CIG 可能作为一个潜在的以PP2A 激活为靶点的抗AD 药物。