摘要： 目的：观察山茱萸环烯醚萜苷（cornel iridoid glycoside，CIG）对糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）活性的影响，及其对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）神经保护作用机制的研究。方法：①将Wistar 大鼠随机分为六组：假手术组、假手术组+CIG（60 mg·kg-1）、Wortmannin/GF-109203X 模型组、CIG 小剂量组（60 mg·kg-1）、CIG 大剂量组（120 mg·kg-1）、阳性药物组（美金刚3 mg·kg-1）。②模型制备及给药：Wistar 大鼠灌胃给予CIG 7 天，同时进行Morris 水迷宫实验检测空间学习记忆能力，在第7 天记录逃避潜伏期；第8 天大鼠立体定位单侧侧脑室注射WT/GFX 各200 umol·L-1，使GSK-3β在ser9 位点磷酸化作用降低，增加GSK-3β活性，制备tau 蛋白过度磷酸化拟AD 模型；第9 天进行水迷宫实验，记录大鼠逃避潜伏期后处死，取脑组织。采用免疫荧光方法观察大鼠脑内海马神经元的形态变化，应用Western blot 方法检测皮层和海马PI3K/AKT 信号通路以及突触相关蛋白的表达水平。结果：① Morris 水迷宫实验显示：模型组逃避潜伏期明显增加，CIG 灌胃给药使模型组大鼠逃避潜伏期明显降低；②免疫荧光实验：通过对MAP-2 染色发现，模型组神经元树突数量减少，发生明显断裂，且排列杂乱，给予CIG 后，树突断裂情况显著减少，长度增加，排列逐渐恢复整齐；③ Western Blotting 实验显示：模型组与假手术组相比，tau 蛋白在Thr217 及PHF-1（识别Ser396/404 位点）位点的磷酸化水平明显增加，CIG可使这些位点的磷酸化显著降低；模型组皮层和海马中p-GSK-3β-ser9 表达降低，即GSK-3β被激活，CIG 灌胃给药可增加p-GSK-3β-ser9 表达；模型组PI3K/AKT 信号通路活性被抑制，跨膜受体胰岛素样生长因子Ⅰ受体p-IGF-I R 表达量减少，即受体活性被抑制，CIG 可增加p-IGF-I R 的表达，信号通路下游p-PI3K、PI3K-110α、p-PDK1、p-AKT 表达均减少，即PI3K、PDK1、AKT 活性被抑制，CIG 灌胃给药可使p-PI3K、PI3K-110α、p-PDK1、p-AKT 表达显著增加，进而抑制GSK-3β活性；④模型组突触相关蛋白p-synapsinⅠ、Synaptophysin 表达量均明显减少，CIG 能增加p-synapsinⅠ、Synaptophysin 表达。结论：1 CIG 能通过减少tau 蛋白过度磷酸化，保护神经元形态，增加突触功能，进而改善AD 的学习记忆障碍；2 CIG 能通过激活PI3K/AKT 信号通路，抑制GSK-3β活性，进而降低tau 蛋白过度磷酸化。