摘要： 目的：探讨14-3-3ζ与CKⅡ介导SET 滞留胞浆的分子机制，进一步阐明阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发病机制。结果：AAV8/14-3-3ζ病毒感染C57 小鼠脑片观察到SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间可相互共定位。在HEK293/tau 细胞株中，免疫共沉淀结果显示SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间相互结合。CKⅡ抑制剂TBB 处理致SET Ser-9 磷酸化程度显著降低；给予si14-3-3ζ处理后发现，敲减14-3-3ζ可导致SET Ser-9 磷酸化程度降低。说明CKⅡα通过14-3-3ζ的募集促进对SET 的磷酸化修饰。TBB 处理可很好的恢复由于14-3-3ζ引起的PP2A 活性降低。过表达CKⅡα的AAV8 病毒感染C57 小鼠，同时分别用处理AAV8-si 14-3-3ζ，AAV8-Ssi 处理，条件恐惧、水迷宫实验实验发现si 14-3-3ζ处理可恢复小鼠学习和记忆能力。激光共聚集荧光显微镜下可观察到过表达CKⅡα可促进SET 滞留于胞浆，而si 14-3-3ζ可恢复SET 的核输入。体外原代培养大鼠胚胎海马神经元发现过表达CKⅡα可导致神经元树突长度缩短，分支减少，树突棘密度减少等变化；免疫印迹实验检测发现突触前蛋白减少，NR2A 和NR2B 比值变大，SETSer-9 显著磷酸化，si 14-3-3ζ处理可以有效恢复上述变化。结论：14-3-3ζ可同时结合CKⅡα与SET，并促进CKⅡα对SET Ser-9 的磷酸化，进一步导致SET 滞留胞浆，引起PP2A 活性抑制、神经元树突损伤、学习和记忆的损伤。si 14-3-3ζ显著减少CKⅡα与SET 的结合，引起CKⅡα磷酸化SET Ser-9 程度降低，从而恢复PP2A 活性、神经元树突损伤、学习和记忆的损伤。
