摘要： 目的：研究史他汀类药物通过其非胆固醇依赖性作用对抗β- 淀粉样蛋白（Aβ）的 过程中β- 淀粉样肽前体蛋白（APP）代谢、尼古丁型乙酰胆碱受体（nAChRs）表达以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的相互作用关系，探讨史他汀类药物对阿尔茨海默氏病（AD）的可能性干预途径。方法：选择原代培养神经细胞及过表达APP670/671 的SHSY-5Y 细胞，用史他汀类药物（包括洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀）、Aβ、nAChR 拮抗剂或细胞外信号调节白白激酶（ERK）抑制剂分别或合并处理。用生化方法测定细胞存活率、胆固醇含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量；用蛋白印迹法检测nAChR 多种亚单位蛋白表达水平，APP 代谢途径中α分泌型淀粉样前体蛋白（αAPP）、β分泌型淀粉样前体蛋白（βAPP）、β淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）、β淀粉样前体蛋白裂解酶2（BACE2）及解聚素金属蛋白酶结构域蛋白10 （ADAM10）等的蛋白表达水平，MAPK 通路中ERK、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）及p38 磷酸化水平；实时荧光定量PCR 测定nAChR 亚单位mRNA 表达水平。结果：用Aβ或Aβ寡聚体处理体外培养神经细胞48 小时后见细胞存活率下降、SOD 的活性降低和MDA含量增高等毒性作用，用史他汀类药物预处理细胞24 小时，均能减轻Aβ引起的神经毒性作用。用洛伐他汀处理培养细胞24 小时后，发现α7 nAChR 蛋白及mRNA 表达水平均升高，而α4、α3 和bβ2 未见明显改变；洛伐他汀处理引起αAPP 分泌增加、βAPP减少、BACE1 蛋白表达水平降低、而BACE2 和ADAM10 增高。洛伐他汀处理亦导致phospho-ERK1/2 蛋白表达水平升高，而phospho-JNK 和phospho-p38 未见明显改变。联合应用洛伐他汀与MAPK/ERK1/2 抑制剂U0126 或α7 nAChR 拮抗剂MLA 处理培养细胞，结果显示U0126 可以抑制细胞phospho-ERK1/2 的磷酸化，降低α7 nAChR 蛋白表达水平，减少αAPP 的分泌，同时阻断洛伐他汀引起的MAPK/ERK1/2 信号转导通路活化、α7 nAChR 蛋白表达水平升高以及αAPP 分泌增加等作用；MLA 处理神经细胞仅能减少αAPP 的分泌，对其自身的蛋白表达及phospho-ERK1/2 的磷酸化均无明显影响，MLA 与洛伐他汀共同处理细胞后仅见洛伐他汀诱导的αAPP 分泌增加作用被减弱，而MAPK/ERK1/2 的活化以及α7 nAChR 蛋白表达水平的上调均未被减弱。结论：采用不引起细胞胆固醇水平改变的史他汀类药物剂量处理培养细胞，能减轻Aβ引起神经细胞毒性作用，引起MAPK/ERK1/2 信号转导通路活化、α7 nAChR 蛋白表达水平升高以及αAPP 分泌增加；其作用机制可能是首先活化phosphor-ERK1/2 信号转导通路，该通路的活化刺激α7 nAChR 的表达，最终增强APP 的非淀粉样代谢过程，活化α- 分泌酶，从而促进αAPP 的分泌，产生对抗Aβ的神经保护作用。