摘要：     阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中发病率最高的神经退行性疾病。目前临床缺乏治疗AD 的有效药物。以往以Aβ为靶点的药物研究均告失败，AD 患者另一典型病理变化- 微管相关蛋白tau 异常过度磷酸化，越来越引起研究者的关注。tau 蛋白磷酸化受蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）和蛋白磷酸激酶糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthasekinase-3β，GSK-3β）等的共同调节。开发PP2A 激活剂和GSK-3β抑制剂成为目前AD 药物研究的新策略。
    目前国际较为认可的以tau 为靶点的拟AD 动物模型为P301L 突变转基因动物模型、P301S 突变转基因动物模型和APP-PS1-P301L 三转基因动物模型。细胞模型包括：过表达tau40 的基因转染细胞、过表达P301L/P301S 的基因转染细胞、PP2A 抑制剂冈田酸或GSK-3β激活剂WT/GFX处理的细胞模型等。
    山茱萸环烯醚萜苷（Cornel iridoid glycoside，CIG）是我室从山茱萸中提取的主要有效部位。我室前期研究发现，CIG 在冈田酸拟AD 细胞模型上能够抑制tau 蛋白过度磷酸化，但其作用机制尚不清楚。我课题组从GSK-3β通路和PP2A 通路两方面，研究CIG 抑制tau 蛋白过度磷酸化的作用机制，为研发治疗AD 的创新药物提供实验依据。
    我们的研究发现：在tau 蛋白过度磷酸化的4 个细胞模型和3 个动物模型上，CIG 能够降低tau 蛋白在多个位点的过度磷酸化，其作用机制包括：CIG 可直接降低PP2A 催化亚基C 的去甲基化及磷酸化以提高PP2A 活性，从而促进tau 蛋白的去磷酸化；也可通过减少GSK-3β抑制GSK-3β活性，从而减低tau 蛋白的磷酸化。CIG 能够抑制神经细胞和动物脑内tau 蛋白过度磷酸化，具有治疗AD 的应用前景。