神经药理学报 ›› 2017, Vol. 7 ›› Issue (2): 5-5.

• 2017年全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术会议论文摘要—大会报告 • 上一篇    下一篇

糖尿病脑病与AD- 从病理生理到干预治疗

王晓良,王玲,李江,师思,尹华静,于文雯   

  1. 中国医学科学院药物研究所,北京,100050,中国
  • 出版日期:2017-04-26 发布日期:2017-12-01
  • 作者简介:王晓良,博士,研究员,博士生导师。1988 年在德国埃森大学医学院获博士学位。1997 年至2010 年 任中国医学科学院药物研究所所长,北京协和药厂法人代表。现任中国医学科学院药物研究院副院长。 长期从事心脑血管和神经退行性病药理学研究,以及创新药物临床前评价和作用机制的研究。承担多 项“863”和“973”项目,国家“十五”至“十二五”国家药效学平台负责人。领导开发了抗脑缺血和老 年痴呆的一类新药多个并实施转让。发表论文论著200 余篇,被引用3 000 余次,授权专利近30 项。 获国务院颁发政府特殊津贴专家。学会任职:现任中国药学会副理事长,亚洲药学家联盟副理事长,国 际药学联盟科学委员会委员、《Journal of Alzheimer’s Disease》(美国) 副主编等。

  • Online:2017-04-26 Published:2017-12-01

摘要:     糖尿病脑病是指糖尿病患者伴有认知障碍和脑组织的结构及病理生理改变,根据文献报道,糖尿病伴有认知障碍的发生率是其它同类人群的两倍以上,由于糖尿病发生率的迅速增加,至2015 年发病人数已超过1 亿人。因而,糖尿病脑病也受到越来越多的关注。至今糖尿病脑病的机理不十分清楚,阐明其发病机理,找到药物作用的靶分子,寻找预防和治疗糖尿病脑病的新药,是中老年医学药学人员的重要任务。我们建立了多种糖尿病小鼠模型,从血液生化到脑形态改变;从脑电生理到重要受体表达,以及药物治疗作用,并与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)进行了初步比较。我们首先观察了KK-Ay 小鼠在3,5,7 月龄时的血液生化改变,发现随着月龄的增加与对照C57 小鼠比较,血糖,血脂和血胰岛素水平均逐渐提高,与之相应的改变是小鼠的认知能力明显降低,在Morris 水迷宫实中,出现了糖尿病脑病的明确症状。同时脑内Aß 沉积和Tau 蛋白磷酸化明显增加。为进一步揭示糖尿病脑病的病理改变,我们又建立了STZ 大鼠,db/db 小鼠及ZDF 糖尿病模型。在这些动物模型中均表现出明显的学习记忆障碍,并也有一定的Aß 和Tau蛋白增加。形态学研究发现,通过NeuN 荧光染色证实KK-Ay 小鼠神经元数量没有明显丢失,但小胶质细胞早期即出现形态改变,且Iba1 表达增加,提示小胶质细胞激活增加,同时星形胶质细胞激活增加,脑的炎症反应可能与糖尿病对脂代谢异常有关,而高糖对神经元损伤不明显。离体脑片长时程增强作用(long-term potentiation,LTP)的比较研究发现,糖尿病脑病与AD 随病情进展,LTP 却受到了明显的损伤,但电生理检测显示,突触前递质释放和突触后神经元的兴奋性均无明显变化,而N- 甲基-D- 天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid,NMDA) 和α- 氨基-3- 羟基-5- 甲基-4- 异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受体亚型的蛋白表达显示,磷酸化的NR2A 和NR2B 表达明显降低,糖尿病脑病时LTP 的改变与AD 的改变相似。糖尿病脑病与AD 的药物治疗显示,胆碱酯酶抑制剂对糖尿病脑病有一定疗效,但对糖尿病症状无改善作用,丁苯酞前药PHPB 也有一定疗效。但糖尿病脑病对饮食治疗效果显著。将高脂饲料恢复为普通饲料后,不仅KK-Ay 小鼠的血清生化指标得到改善,学习记忆能力和神经突触可塑性,即LTP 均可明显改善。说明糖尿病脑病及引起的认知障碍在一定时期内是可被逆转的,这一点可能给人们带来重要的信息。