摘要： 背景：阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病。随着我国的人口老龄化趋势加剧，该病的发病人数与发病率也逐年提高。AD 的发病隐袭，病程长，多中心临床药物试验，因安全性隐患导致失败。目前临床前期AD（PCAD）的防治药物研发安全性问题更为重要。目的：探究以Aβ为靶标的口服AD 疫苗对于Aβ清除的相关生物学机制，研究口服AD 疫苗能否即安全又能阻止AD 病理进展及改善临床症状。方法：口服疫苗研制及试验方法参照本实验室及国内外合作已发表论文。结果：①我们发现该口服疫苗可以有效地感染HEK293 细胞系，并可以使细胞稳定的表达Aβ，具有较好的疫苗活性。在动物实验中，我们采用 APP/PS1 转基因小鼠模型，在口服AD 疫苗免疫后利用ELISA 的方法进行检测脑组织Aβ水平，发现口服疫苗可以显著地降低Aβ水平，证明了该口服AD 疫苗的有效性。同时我们发现口服免疫后小鼠的体重无明显改变，体型、色泽、血常规等无变化，初步证明了口服AD 疫苗对于小鼠的安全性。②我们发现口服疫苗可以上调脑组织内自噬相关指标LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比例，下调p62 蛋白的水平，提高了LC3 和Aβ的共定位，说明口服AD 疫苗免疫后脑内自噬功能被上调；Akt/mTOR 信号通路被抑制；同时我们也发现抗体与补体C1q&C3 水平在给予疫苗后显著上升。这些结果提示口服疫苗可能通过自噬增强及活化抗体、补体系统促进Aβ清除。结论：口服AD 疫苗能够安全有效地促进脑内Aβ的清除，其作用机制可能为通过对Akt/mTOR 的抑制继而提高自噬活性，同时口服免疫可以提高抗体以及补体关键蛋白水平，促进Aβ清除。在动物体系具有比较好的安全性。我们的研究初步揭示了参与Aβ清除的两条重要途径的影响因素及其机制，阐明了口服AD 疫苗为
临床早期干预AD 提供了新的理论与新途径。