摘要： 目的：针对脑β- 淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积和tau 异常聚集的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）治疗的临床试验先后失败，我们有必要重新审视和厘清AD 主要病理生理特征（Aβ沉积、tau 异常磷酸化、脑糖代谢下降和神经元/ 突触丢失）之间的关系，寻找新的干预靶标。方法：利用二脱氧葡萄糖和匹茨堡化合物B 正电子断层扫描（FDG-PET 和PiB-PET）检测AD 患者和认知功能正常对照者脑葡萄糖代谢和Aβ沉积，利用高效液相色谱荧光检测方法检测人血、体外培养细胞和模型动物血与脑组织硫胺素代谢物水平，利用饮食剥夺硫胺素、基因敲减方法等制备硫胺素代谢障碍动物和细胞模型，高尔基染色、免疫化、免疫印迹、电生理、水迷宫等方法研究模型动物和神经元等细胞形态学、生化指标和功能状态。结果：AD 患者全血硫胺素活性形式——二磷酸硫胺素（thiamine diphosphate，TDP）水平显著降低且与脑葡萄糖代谢显著相关，而AD 患者脑Aβ沉积与血TDP 水平无统计学关系。硫胺素缺乏小鼠脑糖代谢显著低于对照小鼠，并与脑、血TDP 水平显著相关。6 个月、10~12 个月APP/PS1 转基因小鼠脑内Aβ斑块和可溶性Aβ水平显著高于野生型小鼠，而脑糖代谢、基底前脑胆碱能神经元数目却与野生型小鼠并无统计学区别，也与血和脑TDP 水平无显著相关。硫胺素缺乏显著增加模型小鼠脑胰岛素抵抗、磷酸化tau 水平，导致内侧隔核胆碱能神经元及其突起显著减少、骨成形蛋白-9 减少，过表达骨成形蛋白-9 可显著减少硫胺素代谢异常导致的胆碱能神经元及其突起的减少。硫胺素焦磷酸激酶拮抗剂和RNA 干扰显著降低细胞内TDP 水平并减少树突棘密度。初步的临床病例研究结果显示，硫胺素衍生物苯磷硫胺能长期改善AD 患者的认知功能、其作用独立于脑内Aβ沉积。结论：AD 脑糖代谢、胆碱能神经变性和功能损害独立于脑内Aβ沉积，与硫胺素代谢障碍导致的脑胰岛素抵抗、tau 异常磷酸化和骨成形蛋白-9 下降密切相关。我们的研究为AD的疾病修饰治疗和临床诊断标志物研究提供了新的视角。