摘要： 由各种原因引起的长期脑低灌注（chronic brain hypoperfusion，CBH）被认为是轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的临床前病理表现，MCI 会引起患者的认知功能障碍，进一步发展为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）或血管性痴呆（vascular dementia，VaD）。目前尚无有效的治疗药物，早期干预被认为治疗AD 或VaD 的有效措施。VaD 和AD具有相似的病理学特征：在细胞外表现为β- 淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积所引起的老年斑、在细胞内表现为tau 蛋白过度磷酸化所引起的神经纤维缠结，此外还包括神经元轴突和树突的退化。我们的研究发现采用双侧颈总动脉结扎（2VO）8 周构建大鼠CBH 动物模型表现为学习和记忆能力的下降。随后研究表明：CBH 可引起海马和皮层miR-195 的表达下调，下调的miR-195 会上调淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）及APP β裂解酶1（Beta-secretase 1，BACE1）的表达，引起Aβ的聚集；下调的miR-195 在通过促进Aβ的生成促进LCMT-1 表达的同时转录后调节PME-1 表达，从而参与CBH 大鼠海马区蛋白磷酸酯酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）活性的调节过程，并通过诱导Aβ的生成激活CDK5/P35 向CDK5/P25 的转化协同靶向调节cdk5r1 的转录后翻译促进了tau 蛋白过度磷酸化过程。进一步研究发现CBH 通过下调miR-195 激活N-APP/DR6/caspase6/ caspase3 信号通路，诱导神经元树突退化和神经元的死亡。结论：miR-195 以多靶点调控方式调节Aβ级联反应过程，在CBH诱发认知功能障碍的过程中发挥重要作用。