神经药理学报 ›› 2017, Vol. 7 ›› Issue (2): 15-15.

• 2017年全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术会议论文摘要—大会报告 • 上一篇    下一篇

铁过载对神经元功能的调控作用研究

陈郁婷,黄霄天,刘幸,周虎,章海燕   

  1. 中国科学院上海药物研究所,上海,201203,中国
  • 出版日期:2017-04-26 发布日期:2017-12-01
  • 作者简介:章海燕,博士,研究员,博士生导师。现任中国科学院上海药物研究所课题组长。主要针对阿尔茨海默病和缺血性脑卒中开展药理新机制探索和创新药物研发。近年来围绕AD 治疗药物石杉碱甲、多奈哌齐以及活性小分子化合物B-CA 阐明了靶向线粒体、α-secretase/β-secretase 信号通路以及控温保护等多种药理作用新机制。获发明专利证书7 项;发表SCI 论文75 篇,参编专著3 部。获上海市科技“启明星”称号、上海市青年五四奖章。学会任职:中国药理学会抗衰老与老年痴呆专业委员会委员,上海市神经科学学会青年理事,上海市药学会老年药学专业委员会委员。

  • Online:2017-04-26 Published:2017-12-01

摘要: 铁离子是维持正常生命活动所必须的微量元素,参与了机体多项基础生理过程,新近的研究发现中枢神经系统铁离子紊乱与多种神经退行性疾病包括阿尔茨海默病和帕金森病的发生发展密切相关。传统观点认为,铁离子主要通过氧化应激或铁响应元件调节神经元生理和病理功能,然而目前关于铁过载所致神经功能改变的其他调控机制研究仍然相当缺乏。本研究首先应用知功能障碍。其次,结合应用非标记质谱定量蛋白组学在离体原代皮层神经元铁过载模型中深入进行机制探讨。质谱共检出的差异表达蛋白中82 个差异蛋白参与神经系统发育和功能维持,112个差异蛋白为神经疾病相关蛋白,并证实包括β- 淀粉样蛋白前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP)、转铁蛋白受体1 等七个铁代谢相关蛋白受到铁过载调控。我们进一步对铁过载神经元APP的调控作用进行了系统研究,证实铁过载促进APP 非淀粉样剪切,具体表现为铁处理组CTFα显著增加,但sAPPα分泌受阻,表现为sAPPα分泌减少而细胞分布增加;同时,铁过载抑制神经元APP 淀粉样剪切,表现为CTFβ水平明显减少,sAPPβ和Aβ分泌亦显著减少。研究进一步揭示铁过载通过直接和间接方式抑制神经元β- 分泌酶活性,三价铁剂柠檬酸铁铵可直接抑制β位分解酶1(beta-secretase 1,BACE1)酶活,也可通过促进sAPPα与BACE1 的相互作用间接抑制淀粉样剪切。鉴于分泌形式sAPPα和Aβ的重要生理和病理功能,且铁过载减少这二者的分泌,提示sAPPα和Aβ的功能障碍有可能是铁过载所致神经损伤的机制之一。本研究系统证实了铁过载对神经元功能的影响,采用组学手段揭示了铁过载对神经元多个重要功能蛋白的影响,拓展了对铁过载相关神经损伤的认识,为铁代谢紊乱参与中枢神经系统疾病发生发展的这一理论提供支持。

关键词: 阿尔茨海默病, 铁过载, 蛋白组学, &, beta, - 淀粉样蛋白前体蛋白, &, beta, - 分泌酶